宋偉宏院士團隊揭示USP25作為缺血性腦卒中損傷的重要調(diào)控分子

近日，加拿大健康科學院院士、甌江實驗室主任宋偉宏院士團隊王旭課題組在國際知名期刊《Advanced Science》雜志（中科院TOP一區(qū)，IF=15.1）發(fā)表題為USP25 inhibits neuroinflammatory responses after cerebral ischemic stroke by deubiquitinating TAB2的研究論文，發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP25通過抑制小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥而緩解缺血性腦卒中損傷，同時首次發(fā)現(xiàn)USP25通過剪切TAB2上的K63特異性泛素化鏈而抑制炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。本研究闡明了USP25緩解缺血性腦卒中損傷的作用及分子機制，為缺血性腦卒中的神經(jīng)保護性治療鑒定出一個全新的干預(yù)靶點。

缺血性腦卒中是一種危及生命的腦血管疾病，具有較高的發(fā)病率、致殘率和死亡率，占腦卒中病例總數(shù)的80%以上。本研究發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP25的缺失顯著加劇了小鼠缺血性腦卒中損傷。功能上，USP25并不直接影響糖氧剝奪導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡，而是通過抑制小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)而減少缺血性腦卒中引起的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)功能缺陷。

缺血性腦卒中后，USP25敲除小鼠大腦中小膠質(zhì)細胞活化增加

本研究發(fā)現(xiàn)，與正常小膠質(zhì)細胞相比，缺血性腦卒中病人和小鼠大腦缺血半暗帶中小膠質(zhì)細胞內(nèi)USP25表達上調(diào)，提示USP25在缺血性腦卒中發(fā)生后以應(yīng)激性上調(diào)的方式抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

USP25在缺血性腦卒中病人缺血半暗帶小膠質(zhì)細胞中表達上調(diào)

在分子機制上，本研究發(fā)現(xiàn)USP25可以剪切TAB2上的K63特異性多泛素鏈，從而減少了NF-κB和MAPK信號通路的活化。在小鼠大腦中沉默或過表達TAB2分別緩解或加劇了缺血性腦卒中損傷，且無論沉默或過表達USP25均消除了USP25缺失對疾病的影響。本研究不僅為缺血性腦卒中的治療鑒定出一個全新靶點，也為炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)提供了一個新的調(diào)控機制。

本研究的機制圖

本文引用自甌江實驗室